Keoma, un pistolero mestizo, vuelve a su pueblo de origen solo para encontrar el lugar azotado por una terrible plaga. Por si esto fuera poco, Caldwell, el cacique local, no deja salir a nadie del pueblo ni tampoco entrar ninguna clase de suministros médicos.
Keoma, cansado de fazer da morte um meio de vida, retorna para seu lar. Porém, agora sua cidade está totalmente destruída pela peste e sob o comando de um tirano. Ele se vê preso em meio a uma batalha selvagem entre inocentes e bandidos sádicos.