Já se passaram três anos desde o desaparecimento de Alison. Spencer, Aria, Hanna e Emily, agora no ensino médio, têm um novo desafio: desvendar mensagens anônimas ameaçando contar seus segredos.
Alison (Sasha Pieterse), 5ª membra e líder do grupo, desapareceu há um ano e não deixou qualquer pista. As amigas recebem cartas misteriosas assinadas por uma letra A e suspeitam que seja sua antiga companheira.