La serie cuenta la vida de dos niños de 10 años, Billy y Mandy, quienes han obligado a la Muerte, conocido como "Calavera", a ser su mejor amigo para siempre, después de ganar una apuesta relacionada con el hámster enfermo de Billy.
Billy y Mandy, dos niños normales, ganan el desafío en el limbo a Puro Hueso, el representante de la muerte, y como pago por la derrota Puro Hueso debe convertirse en su amigo para siempre.