La tabla de Ahkmenrah, la que hace que las estatuas de los museos cobren vida, está perdiendo su magia. En un intento desesperado para proteger el valioso tesoro, Larry Daley viajará junto a sus amigos Theodore Roosevelt -Robin Williams en su última película-, el faraón Ahkmenrah, Atila, Jebediah Smith, Augustus Octavius y Sacagawea desde Nueva York hasta Londres. Allí intentarán contactar con alguien del Museo de Londres que les ayude a restaurar la magia y conocerán a Sir Lancelot y otros personajes del antiguo Egipto.
O segurança Larry Daley (Ben Stiller) segue com seu inusitado trabalho no Museu de História Natural de Nova York. Certo dia,ele descobre que a peça que faz os objetos do museu ganharem vida está sofrendo um processo de danificação.