Nozomu Itoshiki quiere morir. Desde los primeros rayos de sol hasta la llegada de la noche, todos los esfuerzos de este joven profesor están dedicados a acabar con su vida. Sin embargo, no importa si se trata de una cuerda de mala calidad, de una silla que no se mueve, de un revólver averiado o de una navaja sin filo, parece que el destino se entretiene manteniendo a Itoshiki-san en este mundo. Pero, irónicamente, la vida sigue, y este parco individuo debe asistir al primer día de clases en su nueva escuela: una preparatoria de mujeres, lo que no sería mayor sorpresa de no ser porque todas las chicas de su clase son severos casos de patologías mentales, desde una aterradora hikikomori, una inmigrante ilegal, una acosadora, una obsesiva-compulsiva y hasta una chica que sólo se comunica a través de su teléfono móvil. Así, inspirado por la situación, Itoshiki-sensei lo dará todo para alcanzar su máximo objetivo: fallecer en el menor tiempo posible.
Conta a história de um professor pessimista, que vê em qualquer problema do dia-a-dia uma desculpa para cometer suicídio. Ainda mais numa sala de aula em que cada aluno tem uma personalidade única.
Sendo um anime focado em temas sensíveis como a depressão, Sayonara, Zetsubou-Sensei utiliza o humor negro para criar um arsenal de piadas e personagens dramáticos para causar a diversão no público.
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